Генетический анализ ДНК — что от него ждать

Геномные программы – основа всех известных нам биологических систем. Именно поэтому геном имеет мощнейшую защиту. Мы можем лишь удивляться той глубочайшей мудрости, с которой была создана эта беспрецедентная по надежности многоплановая защита. Помимо изящных механизмов адресных исправлений поломок геномной ДНК система обеспечения надежности включает и многократное дублирование синтезов всех важнейших продуктов в альтернативных метаболических циклах.
 
В случае нужды, к примеру, необходимая всем клеткам организма глюкоза будет производиться не из гликогена, а из молочной кислоты, триглицеридов или аминокислот. Соответственно, если в силу каких-то маловероятных неустранимых генных поломок прекратится производство какого-то ключевого фермента, и синтез какого-то важного продукта из привычного субстрата остановится, то автоматически активируются другие гены, которые кодируют ферменты альтернативных путей синтеза. В результате организм все равно будет обеспечен необходимым продуктом, пусть и неоптимальным путем с точки зрения энергетических затрат.
 
Благодаря открытию «темнового генома» и множества некодирующей РНК, в том числе микроРНК, способной непосредственно блокировать синтез белка, взгляды на процессы реализации генетической информации, сложившиеся во второй половине XX в., радикально поменялись. По: (Власов, Воробьев, 2012).
 
Важно уяснить, что геном работает как ЦЕЛОЕ, а значение отдельных генов ни в коей мере не стоит переоценивать. Привычные генно-центрические воззрения не отражают реалий. Вспомним нашу метафору – симфония как произведение многотысячного оркестра. Оркестра! Но не отдельных скрипок, кларнетов или гобоев.
 
Было бы очень заманчиво иметь в своем распоряжении необходимое техническое оснащение и располагать мощнейшим математическим аппаратом, позволяющим анализировать корреляции между изменениями в содержании тысяч молекулярных составляющих крови при разных функциональных состояниях. Но даже если бы мы могли анализировать все и сразу, не стоит тешить себя детерминистическими иллюзиями Лапласа, который верил, что «разум, который для данного момента знал бы все силы, действующие в природе, и относительное расположение ее составных частей… для него не было бы ничего неясного и в будущем, и в прошлом…». Увы, живые системы отличаются высокой степенью неопределенности, что, по-видимому, является свойством любых суперсложных систем и основным препятствием для изучения и работы с реальными живыми объектами.
 
Высокая надежность генома – главная причина того, что генетические болезни относятся к редким формам патологии. Эти болезни – своего рода «недоработки» Творца или эволюции (не в терминах суть). Так называемые моногенные болезни, например, фенилкетонурия или синдром Ретта, развиваются при геномных нарушениях без дополнительных влияний среды. Как и грубые хромосомные дефекты, при которых одномоментно прекращается или нарушается работа сотен генов (болезнь Дауна, синдром Шерешевского – Тернера, синдром Патау и др.). В прогнозах подобных заболеваний молекулярная генетика конкурентов не имеет.
 
Так же, как и при установлении спорного отцовства или выяснении степени родства, генетический анализ ДНК чрезвычайно полезен для изучения этнических пертурбаций, происходивших на разных этапах человеческой истории, для анализа основных направлений миграций народов и выяснения особенностей межэтнических скрещиваний. В этих вопросах фундаментальное значение методов молекулярной генетики невозможно переоценить.
 
Однако для сугубо медицинских целей и прогнозов значимость этих методов не столь уж высока. По той причине, что совокупная частота генных и хромосомных болезней в популяциях, к счастью, не превышает 2–4 % (Гинтер, 2003). Тогда как подавляющее большинство хронических болезней (сердечно-сосудистых, онкологических, эндокринных и др.) относятся к полифакторным заболеваниям, возникновение которых невозможно без негативных влияний внешней среды. Понятно, что вероятность того, что конкретный индивид попадет под воздействие определенных техногенных загрязнений или микробных патогенов (например, возбудителей проказы), ни в коей мере не определяется его геномом. Поэтому полифакторные болезни принципиально нельзя предсказать по индивидуальным особенностям генома. Вслед за Р. Десом (2014) можно повторить: «Поклонение мифу о генетических заболеваниях оказывает плохую услугу тем, кто мог бы успешно лечиться, и отвлекает внимание от изучения причин болезни».
 
Для развенчания околонаучной «генетической мифологии» представляется важным кратко затронуть и вопросы генных полиморфизмов – индивидуальной вариабельности генома. Случайные и в подавляющей части нейтральные точечные мутации, которые происходят в основном в некодирующих областях генома, представляют собой основной инструмент эволюционной изменчивости.
 
Материальным выражением таких мутаций является SNP (однонуклеотидный полиморфизм), включающий замену одного нуклеотида на другой или утрату единичных нуклеотидов. С помощью широкогеномного скрининга можно выявить множество вариантов SNP, с повышенной частотой встречающихся в геномах лиц, страдающих теми или иными заболеваниями, например, у детей с аутизмом. Однако прогностическая значимость этих находок будет невелика, поскольку случайные нуклеотидные полиморфизмы лишь в малой части случаев могут влиять на производство ферментов, рецепторных или транспортных белков.
 
В нашей ДНК записаны все инструкции по построению любой клетки человеческого организма. Однако в мозге по этой инструкции получаются нейроны, в печени – гепатоциты, а некоторые клетки превращаются в раковые. Сейчас мы знаем, что существуют две взаимодополняющие системы наследственности: генетическая, основанная на последовательности нуклеотидов, и «эпигенетическая», основанная на стабильной активации и инактивации генов. Один эпигенетический способ регуляции активности связан с модификацией белков-гистонов, на которые намотана ДНК в ядре клетки.
 
Чем плотнее упаковка, тем менее доступен ген для ферментов, считывающих с него информацию. Еще один способ – метилирование, присоединение к ДНК метильной группы, что также меняет плотность упаковки ДНК и доступность генов. По: (Жарков, 2017).
 
Конечно, высокий SNP может приводить к неярко выраженным изменениям метаболизма, несколько снижающим (как правило, незначительно) общую устойчивость организма к внешним воздействиям. Это будет повышать риски возникновения любых болезней и нарушений, от гриппа и инфаркта миокарда до рождения ребенка-аутиста, но редко указывает на повышенную предрасположенность к конкретной патологии. От характеристик генома до некоторой степени могут зависеть риск развития и атеросклероза, и диабета, и язвенной болезни желудка, а также резистентность к инфекциям. Так, при контактах с прокаженным 9 из 10 индивидов будут устойчивы к заражению, что определяется особенностями их генотипа. Но в отсутствие возбудителя проказы не заболеет никто.
 
С этих позиций представляется важным переосмыслить и перестать принимать на веру существенно преувеличенную значимость «генетических прогнозов». Гипотетически точный генетический анализ ДНК на основе подходов Big Data когда-нибудь и можно будет применить для оценки индивидуальных рисков. Но в подавляющем большинстве случаев речь будет идти о рисках, лишь немного превышающих (примерно на 5–15 %) популяционные. Понятно, что такой индивидуум, скорее всего, никогда не пострадает от данного заболевания. Просто потому, что понятие «риск» вовсе не равнозначно понятию «болезнь».